電壓依賴性鈣通道的α2δ亞基和疾病及藥物靶點(diǎn)的關(guān)系(3)
研究表明GPT的主要分子靶點(diǎn)是Ca2+通道的α2δ亞基，由于幾乎所有電壓依賴性Ca2+通道均含有α2δ亞基，故GPT的作用不限于某一Ca2+通道。在突觸前水平GPT可減少谷氨酸的釋放，主要是與P/Q型其次是與N型Ca2+通道作用的結(jié)果[10]。循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證鈣通道阻滯劑西比林治療偏頭痛也有效(Sibelium)。
3.3 α2δ亞基與慢性神經(jīng)性疼痛 研究表明側(cè)腦室注入EGTA絡(luò)合腦外Ca2+后，可明顯提高痛閾，相反在側(cè)腦室注入Ca2+通道開放劑Bayk 8644,可明顯降低痛閾，提示胞外Ca2+內(nèi)流與疼痛有關(guān)，臨床上采用Ca2+通道阻滯劑除對(duì)偏頭痛有肯定療效，大劑量時(shí)對(duì)痛經(jīng)及一些原因不明的疼痛也有緩解作用[9]�，F(xiàn)已明確神經(jīng)病性疼痛與α2δ亞基有關(guān)。背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中(DRGS)有α2δ1及α2δ2亞基，當(dāng)神經(jīng)壓傷實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)同側(cè)DRGS及脊髓中α2δ1亞基蛋白和mRNA上調(diào)，同時(shí)發(fā)生痛覺超敏(allodynia),感覺一般觸覺即引起疼痛及相關(guān)聯(lián)的行為，隨著這些亞基的下調(diào)痛覺超敏也逐漸消失。鞘內(nèi)注射α2δ1 mRNA的反義寡核苷酸，僅上述的α2δ1蛋白上調(diào)及疼痛相關(guān)的行為減少。還發(fā)現(xiàn)即使沒有神經(jīng)損傷，α2δ1過度表達(dá)的小鼠會(huì)發(fā)生痛覺超敏，現(xiàn)知GPT作用于α2δ亞基。脊髓腔內(nèi)注射GPT可抑制實(shí)驗(yàn)性痛覺超敏[8，10，11]。
, http://www.www.srpcoatings.com
4 α2δ亞基與galapentin類藥物
目前gabapentin已用于治療偏頭痛、癲癇發(fā)作、帶狀皰疹痛、癔癥及艾滋病疼痛，還作為抗焦慮藥物用以術(shù)前減少焦慮，術(shù)后減少疼痛，商品名為nourotin，中文商品名譯為卡巴香定。其衍生物pregabapentin商品名為lyrica.galapentin，效果不顯的患者可能用它有效。
近期的研究表明galapentin在腦中與α2δ1亞基成高親和力結(jié)合。細(xì)胞受α2δ1轉(zhuǎn)染后能增加galapentin結(jié)合位點(diǎn)。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)它與α2δ1及α2δ2亞基結(jié)合但不與α2δ3和α2δ4結(jié)合。故galapentin是α2δ1和α2δ2亞基的小分子配體。與α2δ2結(jié)合親和力為α2δ2的2.5倍。而此兩種α2δ亞基必須具有VWA功能域及完全的MIDAS位點(diǎn)才能與galapentin結(jié)合。Galapentin是抗感受傷害的藥物(anti-nocieeptire drug)，并有抗焦慮作用，其分子靶點(diǎn)為α2δ1亞基，至于其抗暈厥作用的分子靶點(diǎn)為α2δ1及α2δ2亞基。在α2δ1亞基有變異的小鼠與galapentin及其衍生物Pregabapentin結(jié)合的親和力遠(yuǎn)低于野生型小鼠，故造成神經(jīng)病性疼痛時(shí)，對(duì)上兩種藥物的效應(yīng)降低，表明α2δ1亞基其是止痛的分子靶點(diǎn)。因?yàn)榇藭r(shí)用嗎啡和阿米替林(amitriptylne)仍有止痛作用[8，12，13]�？梢姦�2δ2及α2δ1亞基是多種慢性神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)藥物的分子作用靶點(diǎn)，隨著對(duì)其研究的深入將會(huì)對(duì)老藥新用和新藥開發(fā)起推動(dòng)作用。還有文獻(xiàn)報(bào)道α2δ2亞基存在于CACNA2D2基因中，而在人染色體3p21.3的人腫瘤抑制基因區(qū)存在CACNA2D2基因。而且在人的肺、乳腺及其他腫瘤發(fā)生時(shí)，常有缺失。提示與α2δ2亞基腫瘤抑制基因有關(guān)，值得作深入研究[8]。
, 百拇醫(yī)藥
a.鈣通道的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)α2與δ以雙硫鍵結(jié)合共同發(fā)揮作用;b.鈣通道結(jié)構(gòu)示意圖，α1亞基Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、 Ⅳ 4個(gè)區(qū)段;c.α1亞基4區(qū)段展開圖，沒個(gè)區(qū)段含6個(gè)螺旋跨膜結(jié)構(gòu)S1-S6;d.以Ⅲ Ⅳ兩個(gè)區(qū)段為代表放大后可見S4電壓敏感結(jié)構(gòu)，S5及S6之間有1個(gè)P節(jié)段，4個(gè)P節(jié)段在蛋白質(zhì)中心聚成親水性孔道。該通道阻斷劑雙氫吡啶(DHP)及
benzothiazepines及苯烷基胺(phenyl alky lamine)(Domains:區(qū)域,Segments:節(jié)段，ss：雙硫鍵，Activation:活化，Inactivation:失活，Selectivity:選擇性，Voltage sensor:電壓敏感器)(引自Richard S,Drugs 2006,65 supple p5-p6)分別在通道外口和內(nèi)口有結(jié)合部位(引或仿自參考文獻(xiàn)6，7)。
, 百拇醫(yī)藥
鈣通道由α1、α2、β、γ和δ 5種蛋白質(zhì)亞單位構(gòu)成，α1形成孔道結(jié)構(gòu)，β及α2δ亞型在細(xì)胞內(nèi)側(cè)調(diào)節(jié)α亞基的活動(dòng)。
參考文獻(xiàn)
1 王振綱.對(duì)補(bǔ)鈣有關(guān)問題的初步探討.藥物不良反應(yīng)雜志，2006,8(5):326-329.
2 劉英，崔翔，廖玉華.鈣通道阻滯劑與心血管免疫炎癥的關(guān)系.中華藥理學(xué)通報(bào)，2007,23(2):141-143.
3 王振綱，薛全福.Ca2+信號(hào)通道與胰腺炎.中華藥理學(xué)通報(bào)，2007,23(3):281-285.
4 Lorella M.T.Cangonieoo and B.Joy Snider,Calcium in Algheimer’s disease pathogeneiss:too much,too little on in the wrong place.J Algheimer’s Dis,2005,(8):147-154.
, 百拇醫(yī)藥
5 張志國，張慶祥.T型鈣通道及其作用.藥物研究進(jìn)展，2007，23(2):143-147.
6 趙桂嶺.鈣通道及鈣釋放通道.休克的細(xì)胞和分子基礎(chǔ).科學(xué)出版社，2002,100-107.
7 王曉良，鄭永芳.細(xì)胞膜鈣通道.細(xì)胞信息與調(diào)控(第二版)，中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，128-151.
8 Qavies A，Hendrich J，TranVanMinh.A,et al.Functional biology of the voltage-gated Calciam Channels.Trends in Pharmaco.Sci,28(5):220-226.
9 關(guān)永源.細(xì)胞Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病，高級(jí)病理生理學(xué).科學(xué)出版社，1998:24-37.
, 百拇醫(yī)藥
10 Calabresi P，Galletti F，Rossi C,et al.Antiepiliptic drugs in migranine:from clinieal aspects to cellular mechanisms，Trends in pharmco，sci,2007,28(4)188-195.
11 Li CY，Zhang XL，Matthews EA ,et al.Colcium channel α2δ1 subumit mediates spinal hyrerexcitablity in pain modu/ation pain,2006,125:20-34.
12 Donato R，Page KM，Koch D ,et al.The duckyzj mutation in Caona 2 d2 results in reduced Spontoneous Parkinje cell actirity and altered gene expression.J Neuro Sci，2006,125,20-34.
13 Cheng JK,Chioa LC.Mechnism of the anti-nociceptive action of gabapentin.J Pharmacol Sci,2006,100：471-486., http://www.www.srpcoatings.com(薛全福 王振綱)
3.3 α2δ亞基與慢性神經(jīng)性疼痛 研究表明側(cè)腦室注入EGTA絡(luò)合腦外Ca2+后，可明顯提高痛閾，相反在側(cè)腦室注入Ca2+通道開放劑Bayk 8644,可明顯降低痛閾，提示胞外Ca2+內(nèi)流與疼痛有關(guān)，臨床上采用Ca2+通道阻滯劑除對(duì)偏頭痛有肯定療效，大劑量時(shí)對(duì)痛經(jīng)及一些原因不明的疼痛也有緩解作用[9]�，F(xiàn)已明確神經(jīng)病性疼痛與α2δ亞基有關(guān)。背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中(DRGS)有α2δ1及α2δ2亞基，當(dāng)神經(jīng)壓傷實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)同側(cè)DRGS及脊髓中α2δ1亞基蛋白和mRNA上調(diào)，同時(shí)發(fā)生痛覺超敏(allodynia),感覺一般觸覺即引起疼痛及相關(guān)聯(lián)的行為，隨著這些亞基的下調(diào)痛覺超敏也逐漸消失。鞘內(nèi)注射α2δ1 mRNA的反義寡核苷酸，僅上述的α2δ1蛋白上調(diào)及疼痛相關(guān)的行為減少。還發(fā)現(xiàn)即使沒有神經(jīng)損傷，α2δ1過度表達(dá)的小鼠會(huì)發(fā)生痛覺超敏，現(xiàn)知GPT作用于α2δ亞基。脊髓腔內(nèi)注射GPT可抑制實(shí)驗(yàn)性痛覺超敏[8，10，11]。
, http://www.www.srpcoatings.com
4 α2δ亞基與galapentin類藥物
目前gabapentin已用于治療偏頭痛、癲癇發(fā)作、帶狀皰疹痛、癔癥及艾滋病疼痛，還作為抗焦慮藥物用以術(shù)前減少焦慮，術(shù)后減少疼痛，商品名為nourotin，中文商品名譯為卡巴香定。其衍生物pregabapentin商品名為lyrica.galapentin，效果不顯的患者可能用它有效。
近期的研究表明galapentin在腦中與α2δ1亞基成高親和力結(jié)合。細(xì)胞受α2δ1轉(zhuǎn)染后能增加galapentin結(jié)合位點(diǎn)。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)它與α2δ1及α2δ2亞基結(jié)合但不與α2δ3和α2δ4結(jié)合。故galapentin是α2δ1和α2δ2亞基的小分子配體。與α2δ2結(jié)合親和力為α2δ2的2.5倍。而此兩種α2δ亞基必須具有VWA功能域及完全的MIDAS位點(diǎn)才能與galapentin結(jié)合。Galapentin是抗感受傷害的藥物(anti-nocieeptire drug)，并有抗焦慮作用，其分子靶點(diǎn)為α2δ1亞基，至于其抗暈厥作用的分子靶點(diǎn)為α2δ1及α2δ2亞基。在α2δ1亞基有變異的小鼠與galapentin及其衍生物Pregabapentin結(jié)合的親和力遠(yuǎn)低于野生型小鼠，故造成神經(jīng)病性疼痛時(shí)，對(duì)上兩種藥物的效應(yīng)降低，表明α2δ1亞基其是止痛的分子靶點(diǎn)。因?yàn)榇藭r(shí)用嗎啡和阿米替林(amitriptylne)仍有止痛作用[8，12，13]�？梢姦�2δ2及α2δ1亞基是多種慢性神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)藥物的分子作用靶點(diǎn)，隨著對(duì)其研究的深入將會(huì)對(duì)老藥新用和新藥開發(fā)起推動(dòng)作用。還有文獻(xiàn)報(bào)道α2δ2亞基存在于CACNA2D2基因中，而在人染色體3p21.3的人腫瘤抑制基因區(qū)存在CACNA2D2基因。而且在人的肺、乳腺及其他腫瘤發(fā)生時(shí)，常有缺失。提示與α2δ2亞基腫瘤抑制基因有關(guān)，值得作深入研究[8]。
, 百拇醫(yī)藥
a.鈣通道的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)α2與δ以雙硫鍵結(jié)合共同發(fā)揮作用;b.鈣通道結(jié)構(gòu)示意圖，α1亞基Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、 Ⅳ 4個(gè)區(qū)段;c.α1亞基4區(qū)段展開圖，沒個(gè)區(qū)段含6個(gè)螺旋跨膜結(jié)構(gòu)S1-S6;d.以Ⅲ Ⅳ兩個(gè)區(qū)段為代表放大后可見S4電壓敏感結(jié)構(gòu)，S5及S6之間有1個(gè)P節(jié)段，4個(gè)P節(jié)段在蛋白質(zhì)中心聚成親水性孔道。該通道阻斷劑雙氫吡啶(DHP)及
benzothiazepines及苯烷基胺(phenyl alky lamine)(Domains:區(qū)域,Segments:節(jié)段，ss：雙硫鍵，Activation:活化，Inactivation:失活，Selectivity:選擇性，Voltage sensor:電壓敏感器)(引自Richard S,Drugs 2006,65 supple p5-p6)分別在通道外口和內(nèi)口有結(jié)合部位(引或仿自參考文獻(xiàn)6，7)。
, 百拇醫(yī)藥
鈣通道由α1、α2、β、γ和δ 5種蛋白質(zhì)亞單位構(gòu)成，α1形成孔道結(jié)構(gòu)，β及α2δ亞型在細(xì)胞內(nèi)側(cè)調(diào)節(jié)α亞基的活動(dòng)。
參考文獻(xiàn)
1 王振綱.對(duì)補(bǔ)鈣有關(guān)問題的初步探討.藥物不良反應(yīng)雜志，2006,8(5):326-329.
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3 王振綱，薛全福.Ca2+信號(hào)通道與胰腺炎.中華藥理學(xué)通報(bào)，2007,23(3):281-285.
4 Lorella M.T.Cangonieoo and B.Joy Snider,Calcium in Algheimer’s disease pathogeneiss:too much,too little on in the wrong place.J Algheimer’s Dis,2005,(8):147-154.
, 百拇醫(yī)藥
5 張志國，張慶祥.T型鈣通道及其作用.藥物研究進(jìn)展，2007，23(2):143-147.
6 趙桂嶺.鈣通道及鈣釋放通道.休克的細(xì)胞和分子基礎(chǔ).科學(xué)出版社，2002,100-107.
7 王曉良，鄭永芳.細(xì)胞膜鈣通道.細(xì)胞信息與調(diào)控(第二版)，中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，128-151.
8 Qavies A，Hendrich J，TranVanMinh.A,et al.Functional biology of the voltage-gated Calciam Channels.Trends in Pharmaco.Sci,28(5):220-226.
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, 百拇醫(yī)藥
10 Calabresi P，Galletti F，Rossi C,et al.Antiepiliptic drugs in migranine:from clinieal aspects to cellular mechanisms，Trends in pharmco，sci,2007,28(4)188-195.
11 Li CY，Zhang XL，Matthews EA ,et al.Colcium channel α2δ1 subumit mediates spinal hyrerexcitablity in pain modu/ation pain,2006,125:20-34.
12 Donato R，Page KM，Koch D ,et al.The duckyzj mutation in Caona 2 d2 results in reduced Spontoneous Parkinje cell actirity and altered gene expression.J Neuro Sci，2006,125,20-34.
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