房顫抗凝管理是預(yù)防腦卒中的重中之重(1)
心房顫動(房顫)，是最常見的心律失常之一。有調(diào)查顯示，中國人群的房顫發(fā)病率約為0.77%；大量的醫(yī)學(xué)研究表明，房顫的發(fā)生率會隨著年齡的增長而不斷升高；有證據(jù)表示，未來我國房顫患者數(shù)量還將持續(xù)增長；而且，由房顫引發(fā)的腦卒中風(fēng)險較普通人群高5倍，且病死率及致殘率遠(yuǎn)高于其他原因引發(fā)的腦卒中。目前，房顫的治療仍是心律失常領(lǐng)域的難題之一。
甘肅省人民醫(yī)院心血管病研究中心主任謝萍教授，長期從事有關(guān)心血管疾病發(fā)生機(jī)制及其藥物防治課題的研究，擅長心血管內(nèi)科常見病、多發(fā)病的診治及疑難危重癥的搶救治療、冠心病的介入診療手術(shù)，而且在心律失常的經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)和永久性人工心臟起搏器的植入技術(shù)領(lǐng)域，具有獨到的見解和很高的造詣；她多年關(guān)注房顫的臨床研究和治療，在房顫抗凝治療方面有著豐富的臨床經(jīng)驗。日前，本刊記者就房顫的臨床防治、房顫的抗凝治療管理等話題，對謝萍教授做了深入采訪。
房顫抗凝的新型藥物
謝萍教授認(rèn)為：“如何在房顫患者中篩選出卒中的中高危人群給予抗凝治療，一直是臨床工作的焦點。為了更好地評估腦卒中高危人群以及指導(dǎo)房顫抗凝，2010年的歐洲房顫指南和2014年的美國房顫管理指南，均建議使用CHA2DS2-VASc評分方案。我國臨床上通常也采用這一評分方案�！�
謝萍教授接著說：“此外，由于房顫在抗凝治療的同時也帶來了出血風(fēng)險，美國最新房顫指南還首次建議使用HAS-BLED評分系統(tǒng)，在應(yīng)用抗凝藥物前評估出血風(fēng)險。對于經(jīng)典藥物華法林抗凝治療的患者，若國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR值)控制不穩(wěn)定，新指南則建議使用新型抗凝藥物�！�
謝萍教授表示：“新型抗凝藥的研究主要是以華法林作為標(biāo)準(zhǔn)對照進(jìn)行，重點研究其安全性評價、干擾因素、抗凝機(jī)制以及抗凝強(qiáng)度等。”之后，她陸續(xù)介紹了“達(dá)比加群”等其他4種新型抗凝藥物——
達(dá)比加群：在RE-LY研究中，納入的18 113名房顫患者被隨機(jī)分為達(dá)比加群150 mg bid組、達(dá)比加群110 mg bid組、華法林組。有效性：達(dá)比加群150 mg組全身性栓塞事件顯著低于華法林組，而達(dá)比加群110 mg組與華法林組相當(dāng)；安全性：達(dá)比加群110 mg組大出血事件較華法林組顯著降低，而達(dá)比加群150 mg組與華法林組相當(dāng)；但亞組分析顯示，75歲以上的老年患者顱外出血風(fēng)險獲益方面，達(dá)比加群可能不及華法林。從2010年歐洲房顫指南到2014年美國房顫指南中，達(dá)比加群的地位不斷上升，甚至可能成為第一個取代華法林的房顫新型抗凝藥物，但由于達(dá)比加群80%由腎臟排泄，因此，肌酐升高患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，尤其是老年患者，必要時從小劑量開始。此外，心臟瓣膜置換術(shù)后或血流動力學(xué)不穩(wěn)定的瓣膜病患者不適于應(yīng)用達(dá)比加群。
利伐沙班：利伐沙班抗凝作用治療窗寬，可預(yù)測性好，多次給藥無明顯蓄積，與食物和藥物相互作用較少，每日只需給藥一次且無需多次監(jiān)測INR值。ROCKETAF研究納入的14 264例患者來自45個國家共1178個中心。其中包括我國的38個中心，496例患者。隨機(jī)分為利伐沙班組和華法林組；主要終點事件：卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞。研究結(jié)果顯示：利伐沙班組主要終點事件發(fā)生率1.71%，華法林組為2.16%。與華法林相比，利伐沙班全身性栓塞發(fā)生率降低約21%；利伐沙班致死性出血、顱內(nèi)出血和關(guān)鍵器官出血的相對風(fēng)險較華法林分別降低50%、33%和31%，兩組無論是大出血或非大出血發(fā)生率均相當(dāng)，且肝酶升高比例、急性心肌梗死和嚴(yán)重不良事件亦無顯著差異。與華法林相比，非神經(jīng)系統(tǒng)栓塞(P=0.003)、出血性腦卒中(P=0.024)和全因死亡率(P=0.07)均顯著降低。研究中中國非瓣膜性房顫患者的安全性也得出了相似的結(jié)論，而全身栓塞事件發(fā)生率與華法林相當(dāng)。2011年年底，美國FDA及歐盟均批準(zhǔn)利伐沙班在房顫患者中使用以預(yù)防腦卒中。利伐沙班主要通過肝臟代謝，1/3有活性的藥物經(jīng)腎臟排除，因此禁用于有出血風(fēng)險或凝血異常的肝損害和肌酐清除率<15 ml/min的患者。
阿哌沙班：AVERROES研究在不適用華法林的基礎(chǔ)上比較了阿哌沙班與阿司匹林在預(yù)防房顫患者有效性及安全性方面的差異。研究證實，阿哌沙班與阿司匹林出血風(fēng)險相當(dāng)，而預(yù)防血栓栓塞事件，阿哌沙班明顯優(yōu)于阿司匹林。ARISTOTLE研究則以華法林為對照，研究阿哌沙班的療效和安全性。主要終點事件：腦卒中或血栓栓塞。結(jié)果顯示：阿哌沙班組主要終點事件發(fā)生率(每年1.27%)較華法林組(每年1.6%)明顯降低(HR=0.79，P<0.001)；阿哌沙班組大出血事件發(fā)生率(每年2.13%)較華發(fā)林組(每年3.09%)顯著降低(HR=0.69，P<0.001)；阿哌沙班組全因死亡率(每年3.52%)較華發(fā)林組(每年3.94 %)降低(HR=0.89，P=0.047)，因此，阿哌沙班用于預(yù)防腦卒中安全性及有效性均優(yōu)于華法林。此外，阿哌沙班70%經(jīng)胃腸道排泄，對腎功能不全患者更適合。目前關(guān)于阿哌沙班的安全性、性價比以及有效性的大樣本臨床研究較少，期待更深入的研究，以確保臨床安全用藥。
依度沙班：依度沙班達(dá)峰時間為1到2小時，較利伐沙班及阿哌沙班均早。ENGAGE AF-TIMI 48研究證實高劑量依度沙班(60 mg，qd)與華法林相比，未增加出血風(fēng)險，而有效性更好；當(dāng)患者表現(xiàn)為腎功能不全或低體重時，使用低劑量依度沙班(30 mg，qd)與華法林組有效性相似，而出血事件降低。當(dāng)依度沙班每日2次使用時，不良事件發(fā)生率較華法林顯著增加。藥物間相互作用尚未見報道。依度沙班目前尚未通過FDA認(rèn)證。
在采訪中，謝萍教授還談到了除上述藥物之外的其他抗凝藥物。她說：“除上述藥物外，‘貝曲沙班’是目前唯一不經(jīng)腎臟排泄的抗凝藥物。EXPLORE.Xa研究將508例非瓣膜性房顫患者分為三組，分別給予40、60、80 mg貝曲沙班，結(jié)果三種劑型均顯示出較好的耐受性，40 mg組出血風(fēng)險較華法林組低，對肝功能影響與華法林相當(dāng)。該研究樣本量有限，目前貝曲沙班尚未上市。此外還有‘奧米沙班’，這是一種經(jīng)靜脈給藥的凝血Xa因子抑制劑。該藥選擇性高，主要經(jīng)肝腸代謝，對腎功能不全的患者影響較小。而‘TTP889’是凝血Ⅸa因子抑制劑。其數(shù)據(jù)表明：TTP889的有效性可能較華法林更好。‘AZD0837’是一種直接凝血酶因子抑制劑。研究表明，其耐受性及安全性均較好，與華法林相比，AZD0837出血風(fēng)險更低�！� (凌寒)
甘肅省人民醫(yī)院心血管病研究中心主任謝萍教授，長期從事有關(guān)心血管疾病發(fā)生機(jī)制及其藥物防治課題的研究，擅長心血管內(nèi)科常見病、多發(fā)病的診治及疑難危重癥的搶救治療、冠心病的介入診療手術(shù)，而且在心律失常的經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)和永久性人工心臟起搏器的植入技術(shù)領(lǐng)域，具有獨到的見解和很高的造詣；她多年關(guān)注房顫的臨床研究和治療，在房顫抗凝治療方面有著豐富的臨床經(jīng)驗。日前，本刊記者就房顫的臨床防治、房顫的抗凝治療管理等話題，對謝萍教授做了深入采訪。
房顫抗凝的新型藥物
謝萍教授認(rèn)為：“如何在房顫患者中篩選出卒中的中高危人群給予抗凝治療，一直是臨床工作的焦點。為了更好地評估腦卒中高危人群以及指導(dǎo)房顫抗凝，2010年的歐洲房顫指南和2014年的美國房顫管理指南，均建議使用CHA2DS2-VASc評分方案。我國臨床上通常也采用這一評分方案�！�
謝萍教授接著說：“此外，由于房顫在抗凝治療的同時也帶來了出血風(fēng)險，美國最新房顫指南還首次建議使用HAS-BLED評分系統(tǒng)，在應(yīng)用抗凝藥物前評估出血風(fēng)險。對于經(jīng)典藥物華法林抗凝治療的患者，若國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR值)控制不穩(wěn)定，新指南則建議使用新型抗凝藥物�！�
謝萍教授表示：“新型抗凝藥的研究主要是以華法林作為標(biāo)準(zhǔn)對照進(jìn)行，重點研究其安全性評價、干擾因素、抗凝機(jī)制以及抗凝強(qiáng)度等。”之后，她陸續(xù)介紹了“達(dá)比加群”等其他4種新型抗凝藥物——
達(dá)比加群：在RE-LY研究中，納入的18 113名房顫患者被隨機(jī)分為達(dá)比加群150 mg bid組、達(dá)比加群110 mg bid組、華法林組。有效性：達(dá)比加群150 mg組全身性栓塞事件顯著低于華法林組，而達(dá)比加群110 mg組與華法林組相當(dāng)；安全性：達(dá)比加群110 mg組大出血事件較華法林組顯著降低，而達(dá)比加群150 mg組與華法林組相當(dāng)；但亞組分析顯示，75歲以上的老年患者顱外出血風(fēng)險獲益方面，達(dá)比加群可能不及華法林。從2010年歐洲房顫指南到2014年美國房顫指南中，達(dá)比加群的地位不斷上升，甚至可能成為第一個取代華法林的房顫新型抗凝藥物，但由于達(dá)比加群80%由腎臟排泄，因此，肌酐升高患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，尤其是老年患者，必要時從小劑量開始。此外，心臟瓣膜置換術(shù)后或血流動力學(xué)不穩(wěn)定的瓣膜病患者不適于應(yīng)用達(dá)比加群。
利伐沙班：利伐沙班抗凝作用治療窗寬，可預(yù)測性好，多次給藥無明顯蓄積，與食物和藥物相互作用較少，每日只需給藥一次且無需多次監(jiān)測INR值。ROCKETAF研究納入的14 264例患者來自45個國家共1178個中心。其中包括我國的38個中心，496例患者。隨機(jī)分為利伐沙班組和華法林組；主要終點事件：卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞。研究結(jié)果顯示：利伐沙班組主要終點事件發(fā)生率1.71%，華法林組為2.16%。與華法林相比，利伐沙班全身性栓塞發(fā)生率降低約21%；利伐沙班致死性出血、顱內(nèi)出血和關(guān)鍵器官出血的相對風(fēng)險較華法林分別降低50%、33%和31%，兩組無論是大出血或非大出血發(fā)生率均相當(dāng)，且肝酶升高比例、急性心肌梗死和嚴(yán)重不良事件亦無顯著差異。與華法林相比，非神經(jīng)系統(tǒng)栓塞(P=0.003)、出血性腦卒中(P=0.024)和全因死亡率(P=0.07)均顯著降低。研究中中國非瓣膜性房顫患者的安全性也得出了相似的結(jié)論，而全身栓塞事件發(fā)生率與華法林相當(dāng)。2011年年底，美國FDA及歐盟均批準(zhǔn)利伐沙班在房顫患者中使用以預(yù)防腦卒中。利伐沙班主要通過肝臟代謝，1/3有活性的藥物經(jīng)腎臟排除，因此禁用于有出血風(fēng)險或凝血異常的肝損害和肌酐清除率<15 ml/min的患者。
阿哌沙班：AVERROES研究在不適用華法林的基礎(chǔ)上比較了阿哌沙班與阿司匹林在預(yù)防房顫患者有效性及安全性方面的差異。研究證實，阿哌沙班與阿司匹林出血風(fēng)險相當(dāng)，而預(yù)防血栓栓塞事件，阿哌沙班明顯優(yōu)于阿司匹林。ARISTOTLE研究則以華法林為對照，研究阿哌沙班的療效和安全性。主要終點事件：腦卒中或血栓栓塞。結(jié)果顯示：阿哌沙班組主要終點事件發(fā)生率(每年1.27%)較華法林組(每年1.6%)明顯降低(HR=0.79，P<0.001)；阿哌沙班組大出血事件發(fā)生率(每年2.13%)較華發(fā)林組(每年3.09%)顯著降低(HR=0.69，P<0.001)；阿哌沙班組全因死亡率(每年3.52%)較華發(fā)林組(每年3.94 %)降低(HR=0.89，P=0.047)，因此，阿哌沙班用于預(yù)防腦卒中安全性及有效性均優(yōu)于華法林。此外，阿哌沙班70%經(jīng)胃腸道排泄，對腎功能不全患者更適合。目前關(guān)于阿哌沙班的安全性、性價比以及有效性的大樣本臨床研究較少，期待更深入的研究，以確保臨床安全用藥。
依度沙班：依度沙班達(dá)峰時間為1到2小時，較利伐沙班及阿哌沙班均早。ENGAGE AF-TIMI 48研究證實高劑量依度沙班(60 mg，qd)與華法林相比，未增加出血風(fēng)險，而有效性更好；當(dāng)患者表現(xiàn)為腎功能不全或低體重時，使用低劑量依度沙班(30 mg，qd)與華法林組有效性相似，而出血事件降低。當(dāng)依度沙班每日2次使用時，不良事件發(fā)生率較華法林顯著增加。藥物間相互作用尚未見報道。依度沙班目前尚未通過FDA認(rèn)證。
在采訪中，謝萍教授還談到了除上述藥物之外的其他抗凝藥物。她說：“除上述藥物外，‘貝曲沙班’是目前唯一不經(jīng)腎臟排泄的抗凝藥物。EXPLORE.Xa研究將508例非瓣膜性房顫患者分為三組，分別給予40、60、80 mg貝曲沙班，結(jié)果三種劑型均顯示出較好的耐受性，40 mg組出血風(fēng)險較華法林組低，對肝功能影響與華法林相當(dāng)。該研究樣本量有限，目前貝曲沙班尚未上市。此外還有‘奧米沙班’，這是一種經(jīng)靜脈給藥的凝血Xa因子抑制劑。該藥選擇性高，主要經(jīng)肝腸代謝，對腎功能不全的患者影響較小。而‘TTP889’是凝血Ⅸa因子抑制劑。其數(shù)據(jù)表明：TTP889的有效性可能較華法林更好。‘AZD0837’是一種直接凝血酶因子抑制劑。研究表明，其耐受性及安全性均較好，與華法林相比，AZD0837出血風(fēng)險更低�！� (凌寒)