Notch信號通路在結直腸腫瘤干細胞中的作用(1)
[摘要] 結直腸癌是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，有研究報道Notch信號通路在結直腸腫瘤干細胞形成結直腸癌中起關鍵作用，然而其對結直腸腫瘤干細胞的作用機制尚不清楚。如能清楚地了解Notch信號通路在結直腸腫瘤干細胞中的作用，可為以后研發(fā)以Notch信號通路聯(lián)合腫瘤干細胞為治療靶點的新途徑提供參考。本研究就Notch信號通路在結直腸腫瘤干細胞中作用的相關文獻加以綜述。
[關鍵詞] Notch信號通路；結直腸腫瘤干細胞；結直腸癌；作用
[中圖分類號] R979.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721(2015)05(b)-0018-03
The role of Notch signaling pathway in colorectal stem cells
ZHAO Xiao-fang HONG Wang▲
Department of Gastroenterology，Affiliated Hospital of Zunyi Medical College，Guizhou Province，Zunyi 563000，China
[Abstract] Colorectal cancer is one of the most common tumors in the digestive system.The research has reported： colorectal cancer stem cells have formed colorectal cancer because Notch signaling pathway has played a key effect on it.but it is not clear of the mechanism of colorectal cancer stem cells.If we can clearly understand what exactly the role Notch signal pathway plays，the effect can help us to open new ways for the future research and development through Notch signaling pathway joint methods of using cancer stem cells as therapeutic targets.In this paper，the literature related to the role of Notch signaling pathway in colorectal cancer stem cells is to be reviewed.
[Key words] Notch signaling pathway；Colorectal cancer stem cells；Colorectal cancer；Role
結直腸癌是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，居全球腫瘤發(fā)病率的第3位[1]。近幾年來，結直腸癌在我國的發(fā)病率、死亡率呈逐年上升的趨勢，并且年輕化趨勢更加明顯，嚴重威脅著人們的健康，研究新的診斷方法和治療手段已經(jīng)刻不容緩�；谀[瘤干細胞學說，有學者在結直腸癌干細胞研究中發(fā)現(xiàn)Notch有異常的表達和擴增，其自我更新也需要Notch信號的調(diào)節(jié)[2]，這表明Notch信號通路在結直腸腫瘤干細胞中發(fā)揮重要的作用，深入研究Notch信號通路在結直腸腫瘤干細胞中的作用，以期為進一步使用腫瘤干細胞的特異性表面標志物的靶向制劑和Notch信號途徑為靶點的分子靶向治療及新藥開發(fā)預防和治療結直腸癌提供更可靠的理論依據(jù)。
1 正常干細胞與結直腸腫瘤干細胞
正常干細胞具有再生各種組織和器官的潛在功能，腫瘤干細胞是干細胞中一個亞群[3]。腫瘤干細胞除了具有一般干細胞的自我更新和多向分化潛能外，還有高致瘤性的特點。研究發(fā)現(xiàn)，正常干細胞和腫瘤干細胞的生物學特性十分相似，對腫瘤干細胞有治療作用的手段也可能會對正常的干細胞有殺傷作用，這可能會引起一些嚴重的副作用。Francipane等[4]試驗證明哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑Torin-1可影響轉移的人結直腸癌干細胞樣細胞的增殖，抑制腫瘤生長、入侵，并且Torin-1不影響正常的結直腸干細胞生存，表明其對癌細胞具有選擇性。但隨著對腫瘤干細胞研究的深入，發(fā)現(xiàn)結直腸癌干細胞(CCSCs)形成結直腸癌可能起源于正常結直腸干細胞，或者至少認為其有共同屬性[5-6]。目前正常干細胞與結直腸腫瘤干細胞的鑒定和分離主要借助于細胞的表面標志物來進行，已經(jīng)被提議的結直腸腫瘤干細胞標志物有CD133、CD44、Bmi-1、ALDH1A1、EpCAM、Lgr5及MSI-1[7]。
2 結直腸癌與結直腸腫瘤干細胞
在結直腸癌的發(fā)病機制中，大腸癌的發(fā)生是涉及多基因、多步驟的癌變過程，以往對大腸癌發(fā)生發(fā)展機制的研究多集中在分子水平，自Reya等[8]提出“腫瘤干細胞學說”以來，腫瘤干細胞則從細胞水平上研究結直腸癌形成機制與生物學特性，成為研究的新熱點。越來越多的證據(jù)表明大多數(shù)腫瘤(包括結直腸腫瘤)起源于腫瘤干細胞，腫瘤復發(fā)、轉移是改善癌癥總體生存的主要障礙，這可能也是由于有少部分的腫瘤干細胞的存在，其自我更新能力和形成差異化的后代，可對抗腫瘤治療產(chǎn)生耐藥性[9-10]。也有研究發(fā)現(xiàn)[11]，正常結直腸隱窩細胞數(shù)是2×103，癌變后數(shù)目增到1×108～1×1013，而此變化是由其中約1%的腫瘤干細胞引起，其自身數(shù)量增加很大。
3 Notch信號通路在結直腸腫瘤干細胞中的作用
3.1 Notch信號通路
Notch基因由1916年Morgan等在突變的果蠅中發(fā)現(xiàn)，Notch是一個相對分子質量(Mr)約300 000的單次跨膜受體蛋白家族，由2條鏈通過二硫鍵連接，果蠅Notch只有一個Notch基因，而哺乳動物Notch信號有4個同源Notch基因受體，且約有60%與果蠅Notch基因同源。在哺乳動物中Notch信號途徑主要由Notch受體、Notch配體及轉錄因子CSL組成，4個Notch基因受體分別為Notch1、Notch2、Notch3及Notch4，其結構包含胞外域(NEC)、膜域(NTM)和胞內(nèi)域(NIC)，NIC受到多種轉錄后修飾調(diào)節(jié)Notch活性，這些修飾有糖基化、泛素化、磷酸化、乙�；土u基化，Notch受體廣泛表達于組織中。Notch配體又稱為DSL蛋白，有5個同源配體，即Serrate樣配體Jagged 1～2和Delta樣配體DLL1、DLL3及DLL4，這些配體是一種含保守分子結構的Ⅰ型單次跨膜蛋白，包含Notch受體結合部位、富含半胱氨酸的DSL及EGF結構域；轉錄因子CSL是一種DNA結合蛋白，能識別并結合Notch信號通路啟動子上特定的DNA序列，是信號通路中關鍵的轉錄調(diào)節(jié)因子[12-13]。 (趙小芳 王紅)
[關鍵詞] Notch信號通路；結直腸腫瘤干細胞；結直腸癌；作用
[中圖分類號] R979.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721(2015)05(b)-0018-03
The role of Notch signaling pathway in colorectal stem cells
ZHAO Xiao-fang HONG Wang▲
Department of Gastroenterology，Affiliated Hospital of Zunyi Medical College，Guizhou Province，Zunyi 563000，China
[Abstract] Colorectal cancer is one of the most common tumors in the digestive system.The research has reported： colorectal cancer stem cells have formed colorectal cancer because Notch signaling pathway has played a key effect on it.but it is not clear of the mechanism of colorectal cancer stem cells.If we can clearly understand what exactly the role Notch signal pathway plays，the effect can help us to open new ways for the future research and development through Notch signaling pathway joint methods of using cancer stem cells as therapeutic targets.In this paper，the literature related to the role of Notch signaling pathway in colorectal cancer stem cells is to be reviewed.
[Key words] Notch signaling pathway；Colorectal cancer stem cells；Colorectal cancer；Role
結直腸癌是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，居全球腫瘤發(fā)病率的第3位[1]。近幾年來，結直腸癌在我國的發(fā)病率、死亡率呈逐年上升的趨勢，并且年輕化趨勢更加明顯，嚴重威脅著人們的健康，研究新的診斷方法和治療手段已經(jīng)刻不容緩�；谀[瘤干細胞學說，有學者在結直腸癌干細胞研究中發(fā)現(xiàn)Notch有異常的表達和擴增，其自我更新也需要Notch信號的調(diào)節(jié)[2]，這表明Notch信號通路在結直腸腫瘤干細胞中發(fā)揮重要的作用，深入研究Notch信號通路在結直腸腫瘤干細胞中的作用，以期為進一步使用腫瘤干細胞的特異性表面標志物的靶向制劑和Notch信號途徑為靶點的分子靶向治療及新藥開發(fā)預防和治療結直腸癌提供更可靠的理論依據(jù)。
1 正常干細胞與結直腸腫瘤干細胞
正常干細胞具有再生各種組織和器官的潛在功能，腫瘤干細胞是干細胞中一個亞群[3]。腫瘤干細胞除了具有一般干細胞的自我更新和多向分化潛能外，還有高致瘤性的特點。研究發(fā)現(xiàn)，正常干細胞和腫瘤干細胞的生物學特性十分相似，對腫瘤干細胞有治療作用的手段也可能會對正常的干細胞有殺傷作用，這可能會引起一些嚴重的副作用。Francipane等[4]試驗證明哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑Torin-1可影響轉移的人結直腸癌干細胞樣細胞的增殖，抑制腫瘤生長、入侵，并且Torin-1不影響正常的結直腸干細胞生存，表明其對癌細胞具有選擇性。但隨著對腫瘤干細胞研究的深入，發(fā)現(xiàn)結直腸癌干細胞(CCSCs)形成結直腸癌可能起源于正常結直腸干細胞，或者至少認為其有共同屬性[5-6]。目前正常干細胞與結直腸腫瘤干細胞的鑒定和分離主要借助于細胞的表面標志物來進行，已經(jīng)被提議的結直腸腫瘤干細胞標志物有CD133、CD44、Bmi-1、ALDH1A1、EpCAM、Lgr5及MSI-1[7]。
2 結直腸癌與結直腸腫瘤干細胞
在結直腸癌的發(fā)病機制中，大腸癌的發(fā)生是涉及多基因、多步驟的癌變過程，以往對大腸癌發(fā)生發(fā)展機制的研究多集中在分子水平，自Reya等[8]提出“腫瘤干細胞學說”以來，腫瘤干細胞則從細胞水平上研究結直腸癌形成機制與生物學特性，成為研究的新熱點。越來越多的證據(jù)表明大多數(shù)腫瘤(包括結直腸腫瘤)起源于腫瘤干細胞，腫瘤復發(fā)、轉移是改善癌癥總體生存的主要障礙，這可能也是由于有少部分的腫瘤干細胞的存在，其自我更新能力和形成差異化的后代，可對抗腫瘤治療產(chǎn)生耐藥性[9-10]。也有研究發(fā)現(xiàn)[11]，正常結直腸隱窩細胞數(shù)是2×103，癌變后數(shù)目增到1×108～1×1013，而此變化是由其中約1%的腫瘤干細胞引起，其自身數(shù)量增加很大。
3 Notch信號通路在結直腸腫瘤干細胞中的作用
3.1 Notch信號通路
Notch基因由1916年Morgan等在突變的果蠅中發(fā)現(xiàn)，Notch是一個相對分子質量(Mr)約300 000的單次跨膜受體蛋白家族，由2條鏈通過二硫鍵連接，果蠅Notch只有一個Notch基因，而哺乳動物Notch信號有4個同源Notch基因受體，且約有60%與果蠅Notch基因同源。在哺乳動物中Notch信號途徑主要由Notch受體、Notch配體及轉錄因子CSL組成，4個Notch基因受體分別為Notch1、Notch2、Notch3及Notch4，其結構包含胞外域(NEC)、膜域(NTM)和胞內(nèi)域(NIC)，NIC受到多種轉錄后修飾調(diào)節(jié)Notch活性，這些修飾有糖基化、泛素化、磷酸化、乙�；土u基化，Notch受體廣泛表達于組織中。Notch配體又稱為DSL蛋白，有5個同源配體，即Serrate樣配體Jagged 1～2和Delta樣配體DLL1、DLL3及DLL4，這些配體是一種含保守分子結構的Ⅰ型單次跨膜蛋白，包含Notch受體結合部位、富含半胱氨酸的DSL及EGF結構域；轉錄因子CSL是一種DNA結合蛋白，能識別并結合Notch信號通路啟動子上特定的DNA序列，是信號通路中關鍵的轉錄調(diào)節(jié)因子[12-13]。 (趙小芳 王紅)