黃芩素抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展(2)
4 抑制腫瘤血管生成
血管生成對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移具有的重要影響，腫瘤血管生成成為近年來(lái)腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。其中，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)對(duì)血管具有重要的作用，也是目前此領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)�；|(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)作為基質(zhì)金屬蛋白酶中的一種，具有較強(qiáng)的促進(jìn)腫瘤血管生成的作用。研究表明，黃芩素(終濃度分別為20.0、40.0 mol/L)作用于人肝癌細(xì)胞48 h后，可以使細(xì)胞中MMP-9、VEGF mRNA的表達(dá)水平下降[19]。
肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)是一種參與血管生成的多肽生長(zhǎng)因子，并與腫瘤的侵襲狀態(tài)密切相關(guān)[20-21]。張偉等[22]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素作用于人胃癌SGC-7901細(xì)胞6 h后，可以使VEGF mRNA表達(dá)水平呈劑量依賴性地降低；ELISA顯示，不同濃度黃芩素作用24 h后，各實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，HGF蛋白表達(dá)量均明顯降低，且與濃度相關(guān)；隨著黃芩素濃度的增加，各實(shí)驗(yàn)組HGF表達(dá)量均明顯下降。多項(xiàng)研究也表明，黃芩素可誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤RPMI-8226細(xì)胞、人前列腺癌PC-3細(xì)胞的VEGF基因表達(dá)呈下降趨勢(shì)[23-25]。
5 抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移
腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移一般是指惡性腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)病灶，經(jīng)淋巴道、血管或體腔等途徑侵入到鄰近正常組織，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處組織，在彼此間形成繼發(fā)瘤。研究表明，埃茲蛋白(Ezrin)可以使細(xì)胞骨架發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，可因參與蛋白重新分布、影響信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑而與腫瘤生長(zhǎng)、侵襲與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[26-27]。
于開文[28]研究發(fā)現(xiàn)，終濃度為60 μmol/L的黃芩素作用于肺腺癌A549細(xì)胞24 h和48 h后，細(xì)胞遷移數(shù)量、細(xì)胞愈合寬度明顯少于對(duì)照組，細(xì)胞形態(tài)變圓、變鈍，清晰度降低、不透亮，表明黃芩素可有效抑制肺腺癌A549細(xì)胞的遷移能力。同時(shí)采用Western-blot法檢測(cè)到黃芩素使肺腺癌A549細(xì)胞中Ezrin蛋白的表達(dá)呈梯度下降趨勢(shì)，且蛋白表達(dá)量與黃芩素的濃度呈反比，具有濃度依賴性。此外，經(jīng)黃芩素作用的皮膚鱗癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)侵襲能力降低，并伴隨Ezrin表達(dá)的下調(diào)[29]。黃芩素可能通過(guò)抑制Ezrin蛋白的表達(dá)來(lái)抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞[19]的侵襲和轉(zhuǎn)移。Wu等[30]發(fā)現(xiàn)，黃芩素可以抑制皮膚癌A431細(xì)胞的遷移和侵襲，且在2.5～40 μmol/L濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)一定的時(shí)間和劑量依賴性，并可抑制Ezrin蛋白的表達(dá)。另有研究表明，黃芩素可下調(diào)骨肉瘤細(xì)胞中Ezrin蛋白的表達(dá)而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移[31]。
有研究表明，黃芩素可使人胰腺癌PANC-1細(xì)胞、MiaPaca-2細(xì)胞、Capan-2細(xì)胞、HPAF細(xì)胞、人前列腺癌PC-3細(xì)胞的黏附、擴(kuò)散、運(yùn)動(dòng)能力和侵襲性顯著降低，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[32-33]。濃度為2～50 μmol/L的黃芩素可以抑制人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的黏附、轉(zhuǎn)移、侵襲，且有一定的劑量依賴性[34，11]。黃芩素可以抑制人表皮癌A431細(xì)胞[35]、人成骨肉瘤MG63細(xì)胞[36]的運(yùn)動(dòng)、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。
6 小結(jié)
作為傳統(tǒng)黃芩主要有效成分的黃芩素在臨床中的應(yīng)用很廣泛[37-38]，綜合上述的研究表明，黃芩素還可通過(guò)多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，包括：抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；影響細(xì)胞周期相關(guān)蛋白因子表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期；抑制端粒酶活性；抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移，血管生成等。但其抗癌譜及抗腫瘤機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究，有關(guān)的臨床試驗(yàn)尚未廣泛開展，一些學(xué)者還在持續(xù)研究其抗腫瘤的相關(guān)機(jī)制。隨著研究的深入，黃芩這一傳統(tǒng)中藥在抗腫瘤領(lǐng)域?qū)?huì)發(fā)揮重要作用。
[參考文獻(xiàn)]
[1] 李抵暉，林天慕，張秀榮，等.黃芩化學(xué)成分研究進(jìn)展[J].空軍醫(yī)高專學(xué)報(bào)，1999，21(40)：231-233.
[2] Li-Weber M.New therapeutic aspects of flavones： the anticancer properties of Scutellaria and its main active constituents Wogonin，Baicalein and Baicalin[J].Cancer Treat Rev，2009，35(1)：57-68.
[3] Tong WG，Ding XZ，Witt RC，et al. Lipoxygenase inhibitors attenuate growth of human pancreatic cancer xenografts and induce apoptosis through the mitochondrial pathway[J]. Mol Cancer Ther，2002，1(11)：929-935.
[4] Takahashi H，Chen MC，Pham H，et al.Baicalein，a component of Scutellaria baicalensis，induces apoptosis by Mcl-1 down-regulation in human pancreatic cancer cells[J].Biochim Biophys Acta，2011，1813(8)：1465-1474.
[5] Ikemoto S，Sugimura K，Kuratukuri K，et al.Antitumor effects of lipoxygenase inhibitors on murine bladder cancer cell line (MBT-2)[J].Anticancer Res，2004，24(2B)：733-736. (孫吉鳳 劉詩(shī)音 宋英明)
血管生成對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移具有的重要影響，腫瘤血管生成成為近年來(lái)腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。其中，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)對(duì)血管具有重要的作用，也是目前此領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)�；|(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)作為基質(zhì)金屬蛋白酶中的一種，具有較強(qiáng)的促進(jìn)腫瘤血管生成的作用。研究表明，黃芩素(終濃度分別為20.0、40.0 mol/L)作用于人肝癌細(xì)胞48 h后，可以使細(xì)胞中MMP-9、VEGF mRNA的表達(dá)水平下降[19]。
肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)是一種參與血管生成的多肽生長(zhǎng)因子，并與腫瘤的侵襲狀態(tài)密切相關(guān)[20-21]。張偉等[22]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素作用于人胃癌SGC-7901細(xì)胞6 h后，可以使VEGF mRNA表達(dá)水平呈劑量依賴性地降低；ELISA顯示，不同濃度黃芩素作用24 h后，各實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，HGF蛋白表達(dá)量均明顯降低，且與濃度相關(guān)；隨著黃芩素濃度的增加，各實(shí)驗(yàn)組HGF表達(dá)量均明顯下降。多項(xiàng)研究也表明，黃芩素可誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤RPMI-8226細(xì)胞、人前列腺癌PC-3細(xì)胞的VEGF基因表達(dá)呈下降趨勢(shì)[23-25]。
5 抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移
腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移一般是指惡性腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)病灶，經(jīng)淋巴道、血管或體腔等途徑侵入到鄰近正常組織，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處組織，在彼此間形成繼發(fā)瘤。研究表明，埃茲蛋白(Ezrin)可以使細(xì)胞骨架發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，可因參與蛋白重新分布、影響信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑而與腫瘤生長(zhǎng)、侵襲與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[26-27]。
于開文[28]研究發(fā)現(xiàn)，終濃度為60 μmol/L的黃芩素作用于肺腺癌A549細(xì)胞24 h和48 h后，細(xì)胞遷移數(shù)量、細(xì)胞愈合寬度明顯少于對(duì)照組，細(xì)胞形態(tài)變圓、變鈍，清晰度降低、不透亮，表明黃芩素可有效抑制肺腺癌A549細(xì)胞的遷移能力。同時(shí)采用Western-blot法檢測(cè)到黃芩素使肺腺癌A549細(xì)胞中Ezrin蛋白的表達(dá)呈梯度下降趨勢(shì)，且蛋白表達(dá)量與黃芩素的濃度呈反比，具有濃度依賴性。此外，經(jīng)黃芩素作用的皮膚鱗癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)侵襲能力降低，并伴隨Ezrin表達(dá)的下調(diào)[29]。黃芩素可能通過(guò)抑制Ezrin蛋白的表達(dá)來(lái)抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞[19]的侵襲和轉(zhuǎn)移。Wu等[30]發(fā)現(xiàn)，黃芩素可以抑制皮膚癌A431細(xì)胞的遷移和侵襲，且在2.5～40 μmol/L濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)一定的時(shí)間和劑量依賴性，并可抑制Ezrin蛋白的表達(dá)。另有研究表明，黃芩素可下調(diào)骨肉瘤細(xì)胞中Ezrin蛋白的表達(dá)而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移[31]。
有研究表明，黃芩素可使人胰腺癌PANC-1細(xì)胞、MiaPaca-2細(xì)胞、Capan-2細(xì)胞、HPAF細(xì)胞、人前列腺癌PC-3細(xì)胞的黏附、擴(kuò)散、運(yùn)動(dòng)能力和侵襲性顯著降低，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[32-33]。濃度為2～50 μmol/L的黃芩素可以抑制人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的黏附、轉(zhuǎn)移、侵襲，且有一定的劑量依賴性[34，11]。黃芩素可以抑制人表皮癌A431細(xì)胞[35]、人成骨肉瘤MG63細(xì)胞[36]的運(yùn)動(dòng)、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。
6 小結(jié)
作為傳統(tǒng)黃芩主要有效成分的黃芩素在臨床中的應(yīng)用很廣泛[37-38]，綜合上述的研究表明，黃芩素還可通過(guò)多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，包括：抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；影響細(xì)胞周期相關(guān)蛋白因子表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期；抑制端粒酶活性；抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移，血管生成等。但其抗癌譜及抗腫瘤機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究，有關(guān)的臨床試驗(yàn)尚未廣泛開展，一些學(xué)者還在持續(xù)研究其抗腫瘤的相關(guān)機(jī)制。隨著研究的深入，黃芩這一傳統(tǒng)中藥在抗腫瘤領(lǐng)域?qū)?huì)發(fā)揮重要作用。
[參考文獻(xiàn)]
[1] 李抵暉，林天慕，張秀榮，等.黃芩化學(xué)成分研究進(jìn)展[J].空軍醫(yī)高專學(xué)報(bào)，1999，21(40)：231-233.
[2] Li-Weber M.New therapeutic aspects of flavones： the anticancer properties of Scutellaria and its main active constituents Wogonin，Baicalein and Baicalin[J].Cancer Treat Rev，2009，35(1)：57-68.
[3] Tong WG，Ding XZ，Witt RC，et al. Lipoxygenase inhibitors attenuate growth of human pancreatic cancer xenografts and induce apoptosis through the mitochondrial pathway[J]. Mol Cancer Ther，2002，1(11)：929-935.
[4] Takahashi H，Chen MC，Pham H，et al.Baicalein，a component of Scutellaria baicalensis，induces apoptosis by Mcl-1 down-regulation in human pancreatic cancer cells[J].Biochim Biophys Acta，2011，1813(8)：1465-1474.
[5] Ikemoto S，Sugimura K，Kuratukuri K，et al.Antitumor effects of lipoxygenase inhibitors on murine bladder cancer cell line (MBT-2)[J].Anticancer Res，2004，24(2B)：733-736. (孫吉鳳 劉詩(shī)音 宋英明)