SLC26蛋白家族成員功能及意義的研究進(jìn)展(3)
4 SLC26家族蛋白與人類疾病的相關(guān)性
目前離子通道蛋白在人類疾病的發(fā)病機(jī)制上發(fā)揮重要的角色，通過基因多態(tài)性分析尚未發(fā)現(xiàn)SLC26A1突變引起的疾病，但是在敲出了SLC26A1基因的SLC26A1-/-小鼠中，發(fā)現(xiàn)有低硫酸鹽血癥或者高硫酸血癥以及尿路結(jié)石、高草酸尿癥[10]。目前已知先天性營養(yǎng)發(fā)育不良系SLC26A2基因突變所致[45]，SLC26A3基因突變導(dǎo)致先天性氯化物腹瀉[6]。SLC26A4是大前庭水管綜合征的致病基因，也是中國第2位耳聾基因[46]，推測可能是SLC26A4基因突變導(dǎo)致前庭水管或內(nèi)淋巴囊擴(kuò)大所致[47]。SLC26A4基因突變可誘發(fā)Pendred病以及DFNB4疾病[7]。SLC26A5基因缺失突變可導(dǎo)致人類非綜合征耳聾[21]。研究發(fā)現(xiàn)SLC26A8功能受損，能夠?qū)е履行圆鸸δ苷系K，影響男性生育能力[48]。最新研究發(fā)現(xiàn)，SLC26A9基因缺失能夠?qū)е率改c黏膜近端碳酸氫鹽分泌和流體吸收的改變，從而打破HCO3-分泌的動(dòng)態(tài)平衡，影響胃內(nèi)黏液屏障在保護(hù)胃黏膜免受胃酸損害的過程中發(fā)揮的作用[49]。有研究發(fā)現(xiàn)，在SLC26A9基因敲除的小鼠上表現(xiàn)出一系列與胃癌發(fā)生相關(guān)的病理變化：如泌酸腺體萎縮、壁細(xì)胞大量減少、H+/K+-ATPase表達(dá)下降等一系列的癌前病理變化，進(jìn)而增加演變?yōu)槲赴┑男螒B(tài)學(xué)表現(xiàn)的危險(xiǎn)[50]。SLC26A9參與調(diào)節(jié)人類多種生理機(jī)制，如在腎臟組織中參與調(diào)節(jié)腎血管血壓[51]，為治療高血壓提供新的方向，在呼吸系統(tǒng)疾病中，SLC26A9基因的表達(dá)與支氣管哮喘密切相關(guān)[52]。
5 小結(jié)與展望
SLC26陰離子蛋白家族結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性決定了生理功能的多樣性，參與體內(nèi)多種陰離子的運(yùn)輸轉(zhuǎn)運(yùn)功能，其家族成員多，表達(dá)及結(jié)構(gòu)功能不盡相同，可作為SO42-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、陰離子交換器、陰離子通道蛋白等在組織上特異性表達(dá)并發(fā)揮其功能，其表達(dá)及功能變化受多種機(jī)制調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)SLC26家族蛋白與人類先天性營養(yǎng)不良、先天性氯化物腹瀉、先天性耳聾及胃癌等疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。期待通過對SLC26蛋白家族成員的深入研究，為探索人類相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制提供新的思路，對治愈人類疾病提供新的靶點(diǎn)。
[參考文獻(xiàn)]
[1] Le Guennec JY，Ouadid-Ahidouch H，Soriani O，et al.Voltage-gatedion channels，new targets in anti-cancer research[J].Recent Pat Anticancer Drug Discov，2007，2(3)：189-202.
[2] Kim Y，Kim WJ，Cha EJ.Quercetin-induced growth inhibition in human bladder cancer cells is associated with an increase in Ca-activated K channels[J].Korean J Physiol Pharmacol，2011，15(5)：279-283.
[3] Pardo LA，Stühmer W.Eag1： an emerging oncologicaltarget[J].Cancer Res，2008，68(6)：1611-1613.
[4] Ohana E，Yang D，Shcheynikov N，et al.Diverse transport modes by the solutecarrier 26 family of anion transporters[J].Physiol，2009，587(10)：2179-2185.
[5] Spyroglou A，Bozoglu T，Rawal R，et al.Diastrophic dysplasia sulfate transporter (SLC26A2) is expressed in the adrenal cortex and regulates aldosterone secretion[J].Hypertension，2014，63(5)：1102-1109.
[6] Lee ES，Cho AR，Ki CS.Identification of SLC26A3 mutations in a Korean patient with congenital chloride diarrhea[J].Ann Lab Med，2012，32(4)：312-315.
[7] Hu EW，Liu LB，Jiang RY，et al.Goiter and hearing impairment： A case of a male patient with Pendred syndrome[J].Oncol Lett，2014，8(5)：2059-2062.
[8] Compton EL，Page K，F(xiàn)indlay HE，et al.Conserved structure and domain organization among bacterial Slc26 transporters[J].Biochem J，2014，463(2)：297-307.
[9] Aravind L，Koonin EV.The STAS domain - a link between anion transporters and antisigma-factor antagonists[J].Curr Biol，2000，10(2)：R53-R55.
[10] Seth LA，Alok KS.The SLC26 gene family of anion transporters and channels[J].Mol Aspects Med，2013，34(2-3)：494-515. (冉麗丹 蔡孝莉 劉雪梅 文國容 金海 )
目前離子通道蛋白在人類疾病的發(fā)病機(jī)制上發(fā)揮重要的角色，通過基因多態(tài)性分析尚未發(fā)現(xiàn)SLC26A1突變引起的疾病，但是在敲出了SLC26A1基因的SLC26A1-/-小鼠中，發(fā)現(xiàn)有低硫酸鹽血癥或者高硫酸血癥以及尿路結(jié)石、高草酸尿癥[10]。目前已知先天性營養(yǎng)發(fā)育不良系SLC26A2基因突變所致[45]，SLC26A3基因突變導(dǎo)致先天性氯化物腹瀉[6]。SLC26A4是大前庭水管綜合征的致病基因，也是中國第2位耳聾基因[46]，推測可能是SLC26A4基因突變導(dǎo)致前庭水管或內(nèi)淋巴囊擴(kuò)大所致[47]。SLC26A4基因突變可誘發(fā)Pendred病以及DFNB4疾病[7]。SLC26A5基因缺失突變可導(dǎo)致人類非綜合征耳聾[21]。研究發(fā)現(xiàn)SLC26A8功能受損，能夠?qū)е履行圆鸸δ苷系K，影響男性生育能力[48]。最新研究發(fā)現(xiàn)，SLC26A9基因缺失能夠?qū)е率改c黏膜近端碳酸氫鹽分泌和流體吸收的改變，從而打破HCO3-分泌的動(dòng)態(tài)平衡，影響胃內(nèi)黏液屏障在保護(hù)胃黏膜免受胃酸損害的過程中發(fā)揮的作用[49]。有研究發(fā)現(xiàn)，在SLC26A9基因敲除的小鼠上表現(xiàn)出一系列與胃癌發(fā)生相關(guān)的病理變化：如泌酸腺體萎縮、壁細(xì)胞大量減少、H+/K+-ATPase表達(dá)下降等一系列的癌前病理變化，進(jìn)而增加演變?yōu)槲赴┑男螒B(tài)學(xué)表現(xiàn)的危險(xiǎn)[50]。SLC26A9參與調(diào)節(jié)人類多種生理機(jī)制，如在腎臟組織中參與調(diào)節(jié)腎血管血壓[51]，為治療高血壓提供新的方向，在呼吸系統(tǒng)疾病中，SLC26A9基因的表達(dá)與支氣管哮喘密切相關(guān)[52]。
5 小結(jié)與展望
SLC26陰離子蛋白家族結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性決定了生理功能的多樣性，參與體內(nèi)多種陰離子的運(yùn)輸轉(zhuǎn)運(yùn)功能，其家族成員多，表達(dá)及結(jié)構(gòu)功能不盡相同，可作為SO42-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、陰離子交換器、陰離子通道蛋白等在組織上特異性表達(dá)并發(fā)揮其功能，其表達(dá)及功能變化受多種機(jī)制調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)SLC26家族蛋白與人類先天性營養(yǎng)不良、先天性氯化物腹瀉、先天性耳聾及胃癌等疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。期待通過對SLC26蛋白家族成員的深入研究，為探索人類相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制提供新的思路，對治愈人類疾病提供新的靶點(diǎn)。
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[1] Le Guennec JY，Ouadid-Ahidouch H，Soriani O，et al.Voltage-gatedion channels，new targets in anti-cancer research[J].Recent Pat Anticancer Drug Discov，2007，2(3)：189-202.
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[6] Lee ES，Cho AR，Ki CS.Identification of SLC26A3 mutations in a Korean patient with congenital chloride diarrhea[J].Ann Lab Med，2012，32(4)：312-315.
[7] Hu EW，Liu LB，Jiang RY，et al.Goiter and hearing impairment： A case of a male patient with Pendred syndrome[J].Oncol Lett，2014，8(5)：2059-2062.
[8] Compton EL，Page K，F(xiàn)indlay HE，et al.Conserved structure and domain organization among bacterial Slc26 transporters[J].Biochem J，2014，463(2)：297-307.
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[10] Seth LA，Alok KS.The SLC26 gene family of anion transporters and channels[J].Mol Aspects Med，2013，34(2-3)：494-515. (冉麗丹 蔡孝莉 劉雪梅 文國容 金海 )