光動力療法聯(lián)合支架置入治療食管癌所致氣道狹窄的效果觀察(2)
1.2 治療方法
1.2.1 對照組 患者取仰臥位，行心電監(jiān)測，吸氧，用利多卡因行氣管黏膜表面浸潤麻醉，經(jīng)口插入電子支氣管鏡，確定病變部位及支架型號，沿活檢孔將導絲送至病變遠端，退鏡，并沿導絲支架將支架送至病變部位，支氣管鏡直視下觀察位置，定位準確后釋放支架。
1.2.2 試驗組 置入支架后如無嚴重并發(fā)癥即開始行腔內(nèi)PDT。Photosan(2 mg/kg)靜脈滴注，48 h后通過支氣管鏡活檢孔導入柱狀光纖，用630 mm紅光并以200～250 J/cm2的光強度對病灶部位進行照射，照射范圍要超過病灶上下緣各2 cm并使光纖處于管腔中間。72 h后行內(nèi)鏡下清除壞死組織，根據(jù)情況對原有病灶給予復照，光強度及照射時間依據(jù)病灶而定。應用光敏劑后l個月內(nèi)患者應嚴格避光，嚴禁陽光及日光燈照射，門窗拉上遮光布，出病房戴墨鏡，以防對皮膚及眼的損害。
1.3 觀察指標
定期隨訪復查患者臨床療效及并發(fā)癥發(fā)生情況直至患者死亡。
1.3.1 臨床療效 ①氣促評分：根據(jù)美國胸科協(xié)會氣促評分標準。0級：正常；Ⅰ級：快步氣促；Ⅱ級：平常速度步行氣促；Ⅲ級：平常速度步行因氣促而停止；Ⅳ級：輕微活動即氣促，評分在Ⅱ級以下認為氣促評分改善，統(tǒng)計兩組患者治療結束后1周患者評分情況。②平均穩(wěn)定期：分別統(tǒng)計兩組患者從第1次治療開始到病灶兩徑乘積增大25%時間。③平均生存期：分別統(tǒng)計兩組患者從第1次治療開始到死亡或末次隨診時間。
1.3.2 并發(fā)癥 支氣管黏膜急性水腫、支氣管阻塞、再狹窄(狹窄75%以上)、穿孔。
1.4 統(tǒng)計學處理
數(shù)據(jù)采用SAS 9.2軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，計量資料采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2 結果
2.1 治療效果
2.1.1 兩組氣促評分情況的比較 兩組支架置入后，呼吸困難癥狀均明顯緩解，兩組的氣促評分情況差異統(tǒng)計學意義(表1)。
表1 兩組氣促評分情況的比較
2.1.2 兩組平均穩(wěn)定期、平均生存期的比較 試驗組的平均穩(wěn)定期、平均生存期較對照組明顯延長，差異有統(tǒng)計學意義(表2)。
表2 兩組平均穩(wěn)定期、平均生存期的比較(個月，x±s)
2.2 兩組并發(fā)癥發(fā)生率的比較
試驗組的支氣管黏膜急性水腫、支氣管阻塞發(fā)生率較對照組明顯增高(P<0.05)，支氣管再狹窄發(fā)生率明顯下降(P<0.05)(表3)。
表3 兩組并發(fā)癥發(fā)生率的比較[n(%)]
3 討論
PDT的主要原理是光敏反應，光敏劑進入人體后在一定時間內(nèi)可較多地潴留于腫瘤組織內(nèi)，以特定波長的激光照射腫瘤部位，光敏劑由基態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，再與氧發(fā)生反應，產(chǎn)生單線態(tài)氧從而破壞腫瘤組織。1980年Hayata首先報道通過纖維支氣管鏡應用PDT治療支氣管內(nèi)腫瘤以來，隨著光敏劑的逐漸發(fā)展，PDT由于高靶向性、低創(chuàng)傷性和可重復治療等特點，在早期支氣管肺癌和阻塞型支氣管肺癌中的應用越來越廣泛。
晚期食管癌患者腫瘤可以直接侵犯氣管和主支氣管，從而引起氣道狹窄及通氣功能障礙[2-3]。PDT在不可切除食管癌和肺癌引起的管腔狹窄中具有重要價值[4]，但PDT后急性期可引起氣管黏膜急性水腫，加重氣道狹窄，支架能迅速擴張狹窄的管腔，改善患者通氣狀況[5]。PDT聯(lián)合支架置入在食管癌、膽管癌及支氣管肺癌等多種癌性管腔狹窄中都有明顯近期效果，可明顯改善患者近期生活質(zhì)量[6]。本研究近期內(nèi)試驗組和對照組所有患者梗阻及呼吸困難癥狀緩解，氣促評分明顯改善，但兩組之間無明顯差異，這說明主要是氣管支架在緩解氣道梗阻作用。
與其他姑息治療方法比較，PDT治療惡性中央氣道阻塞的一個重要優(yōu)勢在于可多次重復使用，不但可以明顯緩解腫瘤引起的氣道阻塞癥狀，并且可以作為腫瘤多學科綜合治療中的一種有效方法，與放療、化療聯(lián)合應用，可以使腫瘤降低病理分期，改善患者生存質(zhì)量和延長生存期[7]。本研究中，PDT聯(lián)合治療組較單純支架置入組的平均穩(wěn)定期、平均生存期明顯延長，說明聯(lián)合治療能夠獲得更長癥狀緩解時間和生存獲益。
PDT治療后腫瘤內(nèi)血管會快速被阻塞，但腫瘤細胞的細胞毒性和細胞死亡是遲發(fā)的，常在照射48 h后最終形成壞死的碎片，這些碎片特別黏滯而難以或無法咳出，巨大的腫瘤壞死脫落物或分泌物可能會導致呼吸窘迫、肺不張或肺炎[8-10]，因此，需要在48 h內(nèi)第2次支氣管檢查以從氣道去除壞死碎屑。Diaz-Jimenez等[11]在對非小細胞肺癌引起的氣道阻塞PDT治療中發(fā)現(xiàn)，雖然PDT組在初始治療后支氣管炎及呼吸困難發(fā)生率較高，支氣管炎多數(shù)情況下在治療1周內(nèi)發(fā)生，多為輕度或中度，并在10 d內(nèi)用抗生素治療解決。PDT組中任何與治療相關的呼吸困難加重都是暫時的，可以通過氣管鏡檢查去除分泌物和壞死組織解決，PDT組平均生存時間、治療失敗時間顯著延長，但也有報道因氣道腫物水腫加重引起急性呼吸衰竭而行體外膜氧合支持治療，所以對梗阻較重患者先行支架置入可防止這種情況出現(xiàn)[12]。本組患者在支架置入后行PDT治療后，支氣管黏膜急性水腫和支氣管阻塞等并發(fā)癥近期發(fā)生率較單純支架治療組明顯升高，但經(jīng)過及時處理，癥狀會很快緩解，從而提高PDT安全性和有效性。
PDT最常見的并發(fā)癥是皮膚光過敏和陽光的預防措施不足引起的曬傷。在已發(fā)表的文獻中發(fā)生率為0～20%，對陽光的光過敏可能持續(xù)至給藥后6周或更長時間。通過精心指導和患者避免陽光照射的依從性提高，曬傷可被完全避免。PDT后長時間接觸脈搏血氧飽和度檢測儀可以引起皮膚燒傷，有報道在手指脈搏氧飽和度監(jiān)測時出現(xiàn)局部光過敏現(xiàn)象，因此必須每隔2 h移動手指脈搏氧飽和度檢測儀，并避免在皮膚薄的地方使用[13]。本組1例患者避光1個月后出現(xiàn)手部皮膚光過敏，繼續(xù)避光后無明顯反應。 (孔國平 孫健)
1.2.1 對照組 患者取仰臥位，行心電監(jiān)測，吸氧，用利多卡因行氣管黏膜表面浸潤麻醉，經(jīng)口插入電子支氣管鏡，確定病變部位及支架型號，沿活檢孔將導絲送至病變遠端，退鏡，并沿導絲支架將支架送至病變部位，支氣管鏡直視下觀察位置，定位準確后釋放支架。
1.2.2 試驗組 置入支架后如無嚴重并發(fā)癥即開始行腔內(nèi)PDT。Photosan(2 mg/kg)靜脈滴注，48 h后通過支氣管鏡活檢孔導入柱狀光纖，用630 mm紅光并以200～250 J/cm2的光強度對病灶部位進行照射，照射范圍要超過病灶上下緣各2 cm并使光纖處于管腔中間。72 h后行內(nèi)鏡下清除壞死組織，根據(jù)情況對原有病灶給予復照，光強度及照射時間依據(jù)病灶而定。應用光敏劑后l個月內(nèi)患者應嚴格避光，嚴禁陽光及日光燈照射，門窗拉上遮光布，出病房戴墨鏡，以防對皮膚及眼的損害。
1.3 觀察指標
定期隨訪復查患者臨床療效及并發(fā)癥發(fā)生情況直至患者死亡。
1.3.1 臨床療效 ①氣促評分：根據(jù)美國胸科協(xié)會氣促評分標準。0級：正常；Ⅰ級：快步氣促；Ⅱ級：平常速度步行氣促；Ⅲ級：平常速度步行因氣促而停止；Ⅳ級：輕微活動即氣促，評分在Ⅱ級以下認為氣促評分改善，統(tǒng)計兩組患者治療結束后1周患者評分情況。②平均穩(wěn)定期：分別統(tǒng)計兩組患者從第1次治療開始到病灶兩徑乘積增大25%時間。③平均生存期：分別統(tǒng)計兩組患者從第1次治療開始到死亡或末次隨診時間。
1.3.2 并發(fā)癥 支氣管黏膜急性水腫、支氣管阻塞、再狹窄(狹窄75%以上)、穿孔。
1.4 統(tǒng)計學處理
數(shù)據(jù)采用SAS 9.2軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，計量資料采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2 結果
2.1 治療效果
2.1.1 兩組氣促評分情況的比較 兩組支架置入后，呼吸困難癥狀均明顯緩解，兩組的氣促評分情況差異統(tǒng)計學意義(表1)。
表1 兩組氣促評分情況的比較
2.1.2 兩組平均穩(wěn)定期、平均生存期的比較 試驗組的平均穩(wěn)定期、平均生存期較對照組明顯延長，差異有統(tǒng)計學意義(表2)。
表2 兩組平均穩(wěn)定期、平均生存期的比較(個月，x±s)
2.2 兩組并發(fā)癥發(fā)生率的比較
試驗組的支氣管黏膜急性水腫、支氣管阻塞發(fā)生率較對照組明顯增高(P<0.05)，支氣管再狹窄發(fā)生率明顯下降(P<0.05)(表3)。
表3 兩組并發(fā)癥發(fā)生率的比較[n(%)]
3 討論
PDT的主要原理是光敏反應，光敏劑進入人體后在一定時間內(nèi)可較多地潴留于腫瘤組織內(nèi)，以特定波長的激光照射腫瘤部位，光敏劑由基態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，再與氧發(fā)生反應，產(chǎn)生單線態(tài)氧從而破壞腫瘤組織。1980年Hayata首先報道通過纖維支氣管鏡應用PDT治療支氣管內(nèi)腫瘤以來，隨著光敏劑的逐漸發(fā)展，PDT由于高靶向性、低創(chuàng)傷性和可重復治療等特點，在早期支氣管肺癌和阻塞型支氣管肺癌中的應用越來越廣泛。
晚期食管癌患者腫瘤可以直接侵犯氣管和主支氣管，從而引起氣道狹窄及通氣功能障礙[2-3]。PDT在不可切除食管癌和肺癌引起的管腔狹窄中具有重要價值[4]，但PDT后急性期可引起氣管黏膜急性水腫，加重氣道狹窄，支架能迅速擴張狹窄的管腔，改善患者通氣狀況[5]。PDT聯(lián)合支架置入在食管癌、膽管癌及支氣管肺癌等多種癌性管腔狹窄中都有明顯近期效果，可明顯改善患者近期生活質(zhì)量[6]。本研究近期內(nèi)試驗組和對照組所有患者梗阻及呼吸困難癥狀緩解，氣促評分明顯改善，但兩組之間無明顯差異，這說明主要是氣管支架在緩解氣道梗阻作用。
與其他姑息治療方法比較，PDT治療惡性中央氣道阻塞的一個重要優(yōu)勢在于可多次重復使用，不但可以明顯緩解腫瘤引起的氣道阻塞癥狀，并且可以作為腫瘤多學科綜合治療中的一種有效方法，與放療、化療聯(lián)合應用，可以使腫瘤降低病理分期，改善患者生存質(zhì)量和延長生存期[7]。本研究中，PDT聯(lián)合治療組較單純支架置入組的平均穩(wěn)定期、平均生存期明顯延長，說明聯(lián)合治療能夠獲得更長癥狀緩解時間和生存獲益。
PDT治療后腫瘤內(nèi)血管會快速被阻塞，但腫瘤細胞的細胞毒性和細胞死亡是遲發(fā)的，常在照射48 h后最終形成壞死的碎片，這些碎片特別黏滯而難以或無法咳出，巨大的腫瘤壞死脫落物或分泌物可能會導致呼吸窘迫、肺不張或肺炎[8-10]，因此，需要在48 h內(nèi)第2次支氣管檢查以從氣道去除壞死碎屑。Diaz-Jimenez等[11]在對非小細胞肺癌引起的氣道阻塞PDT治療中發(fā)現(xiàn)，雖然PDT組在初始治療后支氣管炎及呼吸困難發(fā)生率較高，支氣管炎多數(shù)情況下在治療1周內(nèi)發(fā)生，多為輕度或中度，并在10 d內(nèi)用抗生素治療解決。PDT組中任何與治療相關的呼吸困難加重都是暫時的，可以通過氣管鏡檢查去除分泌物和壞死組織解決，PDT組平均生存時間、治療失敗時間顯著延長，但也有報道因氣道腫物水腫加重引起急性呼吸衰竭而行體外膜氧合支持治療，所以對梗阻較重患者先行支架置入可防止這種情況出現(xiàn)[12]。本組患者在支架置入后行PDT治療后，支氣管黏膜急性水腫和支氣管阻塞等并發(fā)癥近期發(fā)生率較單純支架治療組明顯升高，但經(jīng)過及時處理，癥狀會很快緩解，從而提高PDT安全性和有效性。
PDT最常見的并發(fā)癥是皮膚光過敏和陽光的預防措施不足引起的曬傷。在已發(fā)表的文獻中發(fā)生率為0～20%，對陽光的光過敏可能持續(xù)至給藥后6周或更長時間。通過精心指導和患者避免陽光照射的依從性提高，曬傷可被完全避免。PDT后長時間接觸脈搏血氧飽和度檢測儀可以引起皮膚燒傷，有報道在手指脈搏氧飽和度監(jiān)測時出現(xiàn)局部光過敏現(xiàn)象，因此必須每隔2 h移動手指脈搏氧飽和度檢測儀，并避免在皮膚薄的地方使用[13]。本組1例患者避光1個月后出現(xiàn)手部皮膚光過敏，繼續(xù)避光后無明顯反應。 (孔國平 孫健)