靜脈溶栓治療需遵循個(gè)體化原則(1)
由中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)、北京大學(xué)卒中論壇組委會(huì)、北京腦血管病防治協(xié)會(huì)等聯(lián)合主辦的“北京大學(xué)卒中論壇第四十八次學(xué)術(shù)會(huì)議”，2019年12月11日在北京舉行。來(lái)自國(guó)內(nèi)的20多位知名學(xué)者到會(huì)與近200位臨床醫(yī)生共同交流分享了近年來(lái)卒中領(lǐng)域的新進(jìn)展新成果。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心楊中華教授以“挑戰(zhàn)靜脈溶栓的適應(yīng)證和禁忌證”為題并結(jié)合《2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》，詳細(xì)介紹了當(dāng)前臨床靜脈溶栓(IVT)治療的不同適應(yīng)證和所面臨的挑戰(zhàn)。楊中華教授強(qiáng)調(diào)，靜脈溶栓是目前改善腦血循環(huán)的最主要措施之一，靜脈溶栓治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則并要保證患者安全。
準(zhǔn)確掌握溶栓時(shí)間窗
楊中華教授介紹說(shuō)，1995年和2008年發(fā)表的兩項(xiàng)有關(guān)IVT時(shí)間窗的研究，確定了3小時(shí)和4.5小時(shí)內(nèi)靜脈溶栓的臨床療效，1995年發(fā)表的NINDS研究認(rèn)為，3小時(shí)內(nèi)進(jìn)行IVT是安全的，2008年發(fā)表的ECASS Ⅲ研究則將IVT時(shí)間窗擴(kuò)展到4.5小時(shí)以?xún)?nèi)，即在發(fā)病后3至4.5小時(shí)靜脈使用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)仍然有效�！吨袊�(guó)急性缺血性卒中診治指南2018》推薦，對(duì)缺血性卒中發(fā)病3小時(shí)內(nèi)和3至4.5小時(shí)的患者，應(yīng)按照適應(yīng)證、禁忌證和相對(duì)禁忌證嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療。
IVT時(shí)間窗是否還可以繼續(xù)擴(kuò)大呢？楊中華教授介紹了2019年5月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的EXTEND研究結(jié)果，EXTEND研究是一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入了發(fā)病4.5至9小時(shí)之間或醒后急性缺血性卒中(AIS)的患者。該研究將IVT時(shí)間窗從4.5小時(shí)擴(kuò)大到9小時(shí)，并對(duì)影像學(xué)篩選符合要求的患者進(jìn)行溶栓治療。患者進(jìn)行CT灌注掃描(CTP)或灌注-彌散MRI后，由RAPID軟件自動(dòng)計(jì)算錯(cuò)配，篩選出的DWI-FLAIR 錯(cuò)配患者按照1∶1比例給予阿替普酶或安慰劑，主要終點(diǎn)為90天mRS 評(píng)分0～1。研究結(jié)果顯示，影像學(xué)篩選出的發(fā)病4.5至9小時(shí)患者盡管出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但I(xiàn)VT增加了預(yù)后良好的比例，阿替普酶組和安慰劑組主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為35.4%和29.5%，該研究提示可將靜脈溶栓時(shí)間擴(kuò)展到9小時(shí)。
楊中華教授說(shuō)，14%～27%的卒中不清楚發(fā)病時(shí)間，醒后卒中及發(fā)病時(shí)間不詳?shù)淖渲性谂R床工作中并不少見(jiàn)，但往往很難判斷患者的具體發(fā)病時(shí)間。比如一個(gè)患者昨天晚上10點(diǎn)睡覺(jué)，第二天早上6點(diǎn)起床時(shí)發(fā)現(xiàn)卒中，其發(fā)病時(shí)間窗可能至少有8個(gè)小時(shí)，因此是不可能進(jìn)行IVT治療的，以往的指南也認(rèn)為醒后卒中是靜脈溶栓的禁忌證。但近年來(lái)不斷有研究發(fā)現(xiàn)，醒后卒中約80%的患者發(fā)病是在醒來(lái)前1至2小時(shí)，而不是在剛剛?cè)胨瘯r(shí)發(fā)生卒中，因此按照時(shí)間推算這些患者仍然在IVT時(shí)間窗內(nèi)，仍然有靜脈溶栓治療的機(jī)會(huì)。
2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了WAKE-UP試驗(yàn)—MRI指導(dǎo)下發(fā)病時(shí)間不詳卒中的靜脈溶栓研究，WAKE-UP試驗(yàn)均進(jìn)行了MRI DWI檢查，DWI-FLAIR 錯(cuò)配是指DWI有顯影，F(xiàn)LAIR無(wú)顯影。該研究是一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑、對(duì)照RCT研究，納入標(biāo)準(zhǔn)符合其他溶栓標(biāo)準(zhǔn)，患者發(fā)病時(shí)間不詳，MRI DWI(+)聯(lián)合FLAIR(-)，主要終點(diǎn)為90天mRS 0～1。研究發(fā)現(xiàn)，如果存在DWI-FLAIR錯(cuò)配，絕大部分患者發(fā)病時(shí)間都在4.5小時(shí)之內(nèi)，推測(cè)給這類(lèi)患者靜脈溶栓可能是獲益的，盡管可能會(huì)增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，但有助改善總體功能預(yù)后�！�2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》建議，對(duì)醒后卒中的患者進(jìn)行MRI篩查，如果存在DWI-FLAIR 錯(cuò)配可進(jìn)行靜脈溶栓治療。另外，腔隙性梗死與微小粥樣斑和脂透明變性有關(guān)，血栓在腔隙性梗死病理生理機(jī)制中的作用尚不明確，因此有學(xué)者質(zhì)疑其能否從溶解血凝塊的藥物中獲益，WAKE-UP試驗(yàn)二次分析結(jié)果顯示，腔隙性梗死靜脈溶栓有獲益的趨勢(shì)。
楊中華教授特別介紹說(shuō)，目前國(guó)內(nèi)外指南都推薦在IVT前醫(yī)生要與患者簽署知情同意。2018年5月Stroke發(fā)表了《美國(guó)靜脈溶栓知情同意書(shū)調(diào)查》，知情同意的內(nèi)容包括顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)、獲益具有時(shí)間依賴(lài)性、血管性水腫等副作用、醫(yī)療費(fèi)用支出等。該調(diào)查認(rèn)為，AIS tPA靜脈溶栓具有時(shí)間依賴(lài)性，AHA和ANN都推薦tPA靜脈溶栓前應(yīng)該獲得知情同意，《美國(guó)靜脈溶栓知情同意書(shū)調(diào)查》旨在評(píng)價(jià)美國(guó)全國(guó)范圍內(nèi)靜脈溶栓知情同意情況，研究者共收回268份調(diào)查問(wèn)卷。調(diào)查顯示，在3小時(shí)時(shí)間窗內(nèi)36.7%的醫(yī)生都要與患者簽署知情同意，經(jīng)常簽署的為17.1%，很少簽署的占10.6%，有時(shí)簽署的占14.6%，但也有21.1%的醫(yī)生從不簽署知情同意。獲得知情同意的時(shí)間，54.8%的在5分鐘內(nèi)完成，超過(guò)20分鐘的僅為1.5%。楊中華教授認(rèn)為，IVT前簽署知情同意是十分必要的。
特殊人群溶栓策略
楊中華教授說(shuō)，一般認(rèn)為發(fā)病3小時(shí)以?xún)?nèi)的80歲以上高齡卒中患者可以進(jìn)行IVT治療，但80歲以上3至4.5小時(shí)的患者是否應(yīng)該進(jìn)行IVT目前還存在爭(zhēng)議。美國(guó)指南不推薦80歲以上3至4.5小時(shí)者IVT，主要是擔(dān)心增加出血風(fēng)險(xiǎn)。但是真實(shí)的臨床工作中往往對(duì)某些生活質(zhì)量較好的80歲以上高齡患者，盡管時(shí)間窗超過(guò)3小時(shí)也會(huì)給予溶栓治療。
楊中華教授介紹，2017年10月發(fā)表了一項(xiàng)有關(guān)高齡患者IVT隊(duì)列研究，該研究利用SITS-ISTR數(shù)據(jù)庫(kù)，旨在了解真實(shí)世界中3至4.5小時(shí)內(nèi)80歲以上患者IVT的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后。研究共納入2003年至2015年14240例80歲以上的AIS患者，并在發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)進(jìn)行了IVT，其中3至4.5小時(shí)IVT者3558例。研究人員比較了發(fā)病3至4.5小時(shí)和3小時(shí)以?xún)?nèi)IVT的預(yù)后，預(yù)后指標(biāo)包括3個(gè)月 mRS 評(píng)分0～2、死亡和癥狀性顱內(nèi)出血(SICH)。
研究結(jié)果顯示，年齡大于80歲未經(jīng)篩選的患者3小時(shí)以后IVT，SICH稍高，但SICH絕對(duì)數(shù)值增加很小，即80歲以上3小時(shí)后溶栓每100例患者只增加1.1個(gè)SICH，3個(gè)月的功能預(yù)后類(lèi)似。因此，作者認(rèn)為年齡超過(guò)80歲以上如果沒(méi)有其他溶栓禁忌證，不應(yīng)該把發(fā)病3至4.5小時(shí)年齡超過(guò)80歲的患者排除在IVT以外。, 百拇醫(yī)藥(潘鋒)
準(zhǔn)確掌握溶栓時(shí)間窗
楊中華教授介紹說(shuō)，1995年和2008年發(fā)表的兩項(xiàng)有關(guān)IVT時(shí)間窗的研究，確定了3小時(shí)和4.5小時(shí)內(nèi)靜脈溶栓的臨床療效，1995年發(fā)表的NINDS研究認(rèn)為，3小時(shí)內(nèi)進(jìn)行IVT是安全的，2008年發(fā)表的ECASS Ⅲ研究則將IVT時(shí)間窗擴(kuò)展到4.5小時(shí)以?xún)?nèi)，即在發(fā)病后3至4.5小時(shí)靜脈使用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)仍然有效�！吨袊�(guó)急性缺血性卒中診治指南2018》推薦，對(duì)缺血性卒中發(fā)病3小時(shí)內(nèi)和3至4.5小時(shí)的患者，應(yīng)按照適應(yīng)證、禁忌證和相對(duì)禁忌證嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療。
IVT時(shí)間窗是否還可以繼續(xù)擴(kuò)大呢？楊中華教授介紹了2019年5月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的EXTEND研究結(jié)果，EXTEND研究是一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入了發(fā)病4.5至9小時(shí)之間或醒后急性缺血性卒中(AIS)的患者。該研究將IVT時(shí)間窗從4.5小時(shí)擴(kuò)大到9小時(shí)，并對(duì)影像學(xué)篩選符合要求的患者進(jìn)行溶栓治療。患者進(jìn)行CT灌注掃描(CTP)或灌注-彌散MRI后，由RAPID軟件自動(dòng)計(jì)算錯(cuò)配，篩選出的DWI-FLAIR 錯(cuò)配患者按照1∶1比例給予阿替普酶或安慰劑，主要終點(diǎn)為90天mRS 評(píng)分0～1。研究結(jié)果顯示，影像學(xué)篩選出的發(fā)病4.5至9小時(shí)患者盡管出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但I(xiàn)VT增加了預(yù)后良好的比例，阿替普酶組和安慰劑組主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為35.4%和29.5%，該研究提示可將靜脈溶栓時(shí)間擴(kuò)展到9小時(shí)。
楊中華教授說(shuō)，14%～27%的卒中不清楚發(fā)病時(shí)間，醒后卒中及發(fā)病時(shí)間不詳?shù)淖渲性谂R床工作中并不少見(jiàn)，但往往很難判斷患者的具體發(fā)病時(shí)間。比如一個(gè)患者昨天晚上10點(diǎn)睡覺(jué)，第二天早上6點(diǎn)起床時(shí)發(fā)現(xiàn)卒中，其發(fā)病時(shí)間窗可能至少有8個(gè)小時(shí)，因此是不可能進(jìn)行IVT治療的，以往的指南也認(rèn)為醒后卒中是靜脈溶栓的禁忌證。但近年來(lái)不斷有研究發(fā)現(xiàn)，醒后卒中約80%的患者發(fā)病是在醒來(lái)前1至2小時(shí)，而不是在剛剛?cè)胨瘯r(shí)發(fā)生卒中，因此按照時(shí)間推算這些患者仍然在IVT時(shí)間窗內(nèi)，仍然有靜脈溶栓治療的機(jī)會(huì)。
2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了WAKE-UP試驗(yàn)—MRI指導(dǎo)下發(fā)病時(shí)間不詳卒中的靜脈溶栓研究，WAKE-UP試驗(yàn)均進(jìn)行了MRI DWI檢查，DWI-FLAIR 錯(cuò)配是指DWI有顯影，F(xiàn)LAIR無(wú)顯影。該研究是一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑、對(duì)照RCT研究，納入標(biāo)準(zhǔn)符合其他溶栓標(biāo)準(zhǔn)，患者發(fā)病時(shí)間不詳，MRI DWI(+)聯(lián)合FLAIR(-)，主要終點(diǎn)為90天mRS 0～1。研究發(fā)現(xiàn)，如果存在DWI-FLAIR錯(cuò)配，絕大部分患者發(fā)病時(shí)間都在4.5小時(shí)之內(nèi)，推測(cè)給這類(lèi)患者靜脈溶栓可能是獲益的，盡管可能會(huì)增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，但有助改善總體功能預(yù)后�！�2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》建議，對(duì)醒后卒中的患者進(jìn)行MRI篩查，如果存在DWI-FLAIR 錯(cuò)配可進(jìn)行靜脈溶栓治療。另外，腔隙性梗死與微小粥樣斑和脂透明變性有關(guān)，血栓在腔隙性梗死病理生理機(jī)制中的作用尚不明確，因此有學(xué)者質(zhì)疑其能否從溶解血凝塊的藥物中獲益，WAKE-UP試驗(yàn)二次分析結(jié)果顯示，腔隙性梗死靜脈溶栓有獲益的趨勢(shì)。
楊中華教授特別介紹說(shuō)，目前國(guó)內(nèi)外指南都推薦在IVT前醫(yī)生要與患者簽署知情同意。2018年5月Stroke發(fā)表了《美國(guó)靜脈溶栓知情同意書(shū)調(diào)查》，知情同意的內(nèi)容包括顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)、獲益具有時(shí)間依賴(lài)性、血管性水腫等副作用、醫(yī)療費(fèi)用支出等。該調(diào)查認(rèn)為，AIS tPA靜脈溶栓具有時(shí)間依賴(lài)性，AHA和ANN都推薦tPA靜脈溶栓前應(yīng)該獲得知情同意，《美國(guó)靜脈溶栓知情同意書(shū)調(diào)查》旨在評(píng)價(jià)美國(guó)全國(guó)范圍內(nèi)靜脈溶栓知情同意情況，研究者共收回268份調(diào)查問(wèn)卷。調(diào)查顯示，在3小時(shí)時(shí)間窗內(nèi)36.7%的醫(yī)生都要與患者簽署知情同意，經(jīng)常簽署的為17.1%，很少簽署的占10.6%，有時(shí)簽署的占14.6%，但也有21.1%的醫(yī)生從不簽署知情同意。獲得知情同意的時(shí)間，54.8%的在5分鐘內(nèi)完成，超過(guò)20分鐘的僅為1.5%。楊中華教授認(rèn)為，IVT前簽署知情同意是十分必要的。
特殊人群溶栓策略
楊中華教授說(shuō)，一般認(rèn)為發(fā)病3小時(shí)以?xún)?nèi)的80歲以上高齡卒中患者可以進(jìn)行IVT治療，但80歲以上3至4.5小時(shí)的患者是否應(yīng)該進(jìn)行IVT目前還存在爭(zhēng)議。美國(guó)指南不推薦80歲以上3至4.5小時(shí)者IVT，主要是擔(dān)心增加出血風(fēng)險(xiǎn)。但是真實(shí)的臨床工作中往往對(duì)某些生活質(zhì)量較好的80歲以上高齡患者，盡管時(shí)間窗超過(guò)3小時(shí)也會(huì)給予溶栓治療。
楊中華教授介紹，2017年10月發(fā)表了一項(xiàng)有關(guān)高齡患者IVT隊(duì)列研究，該研究利用SITS-ISTR數(shù)據(jù)庫(kù)，旨在了解真實(shí)世界中3至4.5小時(shí)內(nèi)80歲以上患者IVT的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后。研究共納入2003年至2015年14240例80歲以上的AIS患者，并在發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)進(jìn)行了IVT，其中3至4.5小時(shí)IVT者3558例。研究人員比較了發(fā)病3至4.5小時(shí)和3小時(shí)以?xún)?nèi)IVT的預(yù)后，預(yù)后指標(biāo)包括3個(gè)月 mRS 評(píng)分0～2、死亡和癥狀性顱內(nèi)出血(SICH)。
研究結(jié)果顯示，年齡大于80歲未經(jīng)篩選的患者3小時(shí)以后IVT，SICH稍高，但SICH絕對(duì)數(shù)值增加很小，即80歲以上3小時(shí)后溶栓每100例患者只增加1.1個(gè)SICH，3個(gè)月的功能預(yù)后類(lèi)似。因此，作者認(rèn)為年齡超過(guò)80歲以上如果沒(méi)有其他溶栓禁忌證，不應(yīng)該把發(fā)病3至4.5小時(shí)年齡超過(guò)80歲的患者排除在IVT以外。, 百拇醫(yī)藥(潘鋒)